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admin 2021-04-16 72人围观 ,发现0个评论 足球免费直播_免费nba视频直播网站

  来源:把科学带回家

  一百年前一只来自北京的小仓鼠,直到现在还在为全世界的人类兢兢业业地制造治病良药。70%以上的生物制药和一些新冠疫苗就是这只小仓鼠细胞的工作成果。今天我们就来了解一下这只北京小仓鼠的故事。

图片来源:enzolifesciences.com图片来源:enzolifesciences.com

  1919年的西班牙流感爆发期间,许多患者患上了肺炎。和现在医院的尖端诊断技术不同,当时为了判断肺炎的种类,医生需要培养患者肺部的细菌,而啮齿动物就是“试剂”。这种方法叫做埃弗里法(Avery‘s method)。

1919年西班牙流感爆发期间,美国红十字会救助患者。图片来源:International Federation of Red1919年西班牙流感爆发期间,美国红十字会救助患者。图片来源:International Federation of Red

  可是在一百年前,小白鼠还没有普及足球免费直播_免费nba视频直播网站,它们不仅少见还很昂贵。北京协和医学院有个叫做谢恩增(E。 T。 Hsieh)的医生为了寻找小白鼠的替代品,在北京城里四处搜寻替代动物。

  在当时的北京城里,中国仓鼠(Cricetulus griseus)是很常见的宠物。这种仓鼠来自我国北方的沙漠地区,数量很多。谢恩增在北京闲逛的时候看到有人在卖中国仓鼠当宠物,于是他就买了一些做实验,结果大获成功。

中国仓鼠(Cricetulus griseus)图片来源:zoologie.uni-halle.de中国仓鼠(Cricetulus griseus)图片来源:zoologie.uni-halle.de

  原来,中国仓鼠是一种很好的实验动物,因为它们可以被许多病毒、细菌和寄生虫感染,是很好的研究载体。

  消息出来后,外国的研究者也想饲养这种有趣的动物。不过,中国仓鼠非常难养,它们内卷得很厉害,攻击性很强,会暴揍其他仓鼠室友,男女一视同仁。

  根据第二个在中国之外的地方成功繁育中国仓鼠的人、哈佛大学的研究者 George Yerganian 的描述,有雌性在场,雄性打得少一点;但是雄性在不在场不影响雌性互殴。因此在人工圈养条件下,母仓鼠的繁殖率很低。

这件事引起了美国人 Victor Schwentker 的兴趣。这件事引起了美国人 Victor Schwentker 的兴趣。

  1948年时,Schwentker 拥有美国东北部最大的实验动物饲养场,他也知道中国仓鼠对生物研究的价值,于是就委托正在中国研究疟疾的 Robert Watson 医生帮他进货。

  1948年,在北京协和医院的病理学研究者胡正祥的帮助下,Robert Watson 把中国仓鼠偷运到了美国。不过在战争的背景下,当时的中国政府怀疑两人有制造生化武器的嫌疑,因此把他们定了罪,胡正祥被送去劳改了半年。

  得到了中国仓鼠后,Schwentker 就开始了繁育工作。两年后,他成功地在中国以外的地方培育出了中国仓鼠的种群,许多研究者慕名前来要货。

  然而,中国仓鼠毕竟是傲娇而难伺候的,Schwentker 后来放弃了,但也没有把繁殖方法公之于众。好在后来 Yerganian 自己摸索出了饲养方法。在近10年里,他成了美国的中国仓鼠的唯一供应商。

  1957年,科罗拉多大学的遗传学家 Theodore Puck 从 Yerganian 那儿要到了一只母中国仓鼠,然后开始用它的肺、肾脏、脾脏和卵巢的细胞进行体外培养。

  实际上,和可以无限增殖的癌细胞不同,正常生物的细胞在分裂一定次数后就会死亡,在培养皿这样的异环境里就更不用提了。但是,这只中国仓鼠的卵巢细胞开了挂,它不但可以像癌细胞一样无限增殖,还完全适应了脱离肉体、活在硅基中的生活。

  这种可以无限增殖的能力叫做“永生化”,我们熟知的海拉细胞就在人体外实现了永生化。中国仓鼠的卵巢细胞是首个在培养皿内实现永生化的动物细胞,而且还是完全自发的。就这样,Puck 成功用中国仓鼠卵巢的细胞制造出了CHO细胞系。

CHO 细胞系。图片来源:wikimediaCHO 细胞系。图片来源:wikimedia

  实际上,要成为制药产业的民工必须要满足一个重要的指标,那就永生化。Puck 可能自己也没料到,他制作的 CHO 细胞系成了生物医学研究者的物质伴侣,生物制药厂的聚宝盆。

  和本体不同,CHO 细胞系是很优秀的打工细胞。大药厂辉瑞的研发部部长 Paul Mensah 表示:“CHO 细胞系很容易适应不同的环境。许多哺乳动物细胞需要特定的环境才能生长,但是 CHO 细胞可以在悬浮液里生长。”这样一来,CHO 细胞系就可以在大缸里进行大规模培养,生产成本就降低了。

  此外,CHO 细胞系还特别聪明上进,知道怎么折叠蛋白质。是这样的,蛋白质虽然是由氨基酸衔接而成的分子,但是氨基酸串联起来以后还要扭个造型,成为特定的 3D 结构后才有作用。

  虽然细菌、酵母菌和一些真菌也能实现规模化培养,但是它们不太会“折纸”,这方面的本领还是 CHO 强。

蛋白质折叠。图片来源:deepmind alphafold蛋白质折叠。图片来源:deepmind alphafold

  于是乎在70年代,借助新出现的基因工程技术,CHO 被改造,用于制造各种不同的蛋白质药物,比如生长激素等人生物蛋白。

  很快,CHO 细胞系成了生物制药行业的标准细胞系,妥妥的团宠。就像大肠杆菌是微生物研究的标准生物一样足球免费直播_免费nba视频直播网站,Puck 把 CHO 细胞叫做“哺乳动物中的大肠杆菌。”

  实际上,目前全球70%的生物制剂(活细胞制造的蛋白质类药物)是用中国仓鼠卵巢细胞制造的,而全球最畅销的10大生物制剂也是 CHO 的工作成果。2013年,全球用 CHO 细胞系制造的药物的销售额超过了570亿美金。

  不少疫苗也是 CHO 细胞系制造的。疫苗有很多种类,其中重组亚单位疫苗(recombinant subunit vaccines)是用病原体中能引起免疫反应的蛋白质(抗原)制作的,而这些蛋白质通常是用 CHO 细胞生产的。

 我国的第五个新冠疫苗:重组亚单位疫苗。图片来源:anso.org.cn 我国的第五个新冠疫苗:重组亚单位疫苗。图片来源:anso.org.cn

  在3月份,我国批准了第五个新冠疫苗,这个疫苗就是由中国疾病预防控制中心研发、由 CHO 细胞制造的重组亚单位疫苗。其中的有效成分就是被植入了新冠病毒基因的 CHO 细胞系制造的新冠病毒表面的刺突蛋白。

  因为 CHO 细胞系在生物工程学中的地位,Puck 获得了1973年哥伦比亚大学颁发的路易莎·格罗斯·霍维茨奖(Louisa Gross Horwitz Prize),评委称他研发了首个可以在体外增殖的动物细胞,对动物细胞生物学有重要的贡献。

 中国仓鼠。图片来源:LSF magazine 中国仓鼠。图片来源:LSF magazine

  除了成为永生的打工人,中国仓鼠还有很多有趣的故事。

  上文提到的哈佛大学的研究者 George Yerganian 指出,中国仓鼠有三大特征:染色体数量少、颊囊壁薄、蛋蛋特别大。

  中国仓鼠只有22条染色体,比一般哺乳动物要少近一半。染色体数量少使它成为优秀的遗传学对象,而薄薄的颊囊可以让研究者观察血管、肿瘤发展等生理活动。

 仓鼠的颊囊。图片来源:Shirley Magielse / EyeEm / Getty Images 仓鼠的颊囊。图片来源:Shirley Magielse / EyeEm / Getty Images

  中国仓鼠的蛋蛋也是仓鼠家族中的翘楚。要知道成年中国仓鼠的体长是9厘米,但是它们蛋蛋的直径有2.5-3厘米,差不多是体长的三分之一。再加上中国仓鼠背部有着一条贯穿脊椎的深色条纹,和其他品种的仓鼠相比,公中国仓鼠的体型比较像“中”字,这就是中华家仓鼠的种族天赋吧。

  中国仓鼠的毛色也包含着不少未解之谜。

  根据英国仓鼠协会(National Hamster Council),中国仓鼠有两种常见的配色:普货(棕灰色)和显性白斑(Dominant Spot)。显性白斑指的是,小仓鼠身上有白斑,而白斑这种属性来自显性基因(Ds),父母双方必然有一只也是显性白斑。

普货(棕灰色)和显性白斑(Dominant Spot)中国仓鼠普货(棕灰色)和显性白斑(Dominant Spot)中国仓鼠

  另有一种非常罕见的黑眼白(Black-eyed White)只出生于双显性白斑的家庭。这提示黑眼白可能携带两个致命的显性白斑等位基因(DsDs)。

  实际上早在1987年,麻省理工学院的研究者发表在 Cell 上的一项研究指出,带有两个显性白斑等位基因的小鼠(Mus musculus)身上有大片白斑,大都不育,而且常有严重的贫血。这主要是因为显性基因影响了小鼠胚胎的干细胞的增殖,最终使胚胎的造血功能失灵。

  仓鼠家族也出现了类似的情况。叙利亚仓鼠(Mesocricetus auratus)也有类似的致死基因。

叙利亚仓鼠的显性白斑。图片来源:therealhamsterfacts.wixsite.com叙利亚仓鼠的显性白斑。图片来源:therealhamsterfacts.wixsite.com

  它们的白斑基因也是显性的,如果带有一个显性等位基因,一个隐性,仓鼠身上会长出白斑。但是如果带有两个显性等位基因(DsDs),那么小仓鼠在出生前就会死去。因此,所有在世的叙利亚仓鼠均不带有两个显性的白斑等位基因。

  中国仓鼠似乎也被这种白斑基因诅咒了。

  1987年,英国伯明翰大学的动物学研究者发现,白斑和无斑(2个隐性dsds)的中国仓鼠生下的后代里,白斑和无斑的比例大于1/3,但又少于1/2。

黑眼白(Black-eyed White)中国仓鼠。图片来源:therealhamsterfacts.wixsite.com黑眼白(Black-eyed White)中国仓鼠。图片来源:therealhamsterfacts.wixsite.com

  根据孟德尔定律,如果白斑基因是致死的,那么这个比例应该是1/2足球免费直播_免费nba视频直播网站,因为带两个显性的白斑等位基因的都胎死腹中。如果不致死,那这个比例应该是1/3,现在在两个数字之间就有点离谱。

  这些研究者认为,白斑等位基因虽不致命但“有毒”,一部分双显性的白斑(也就是黑眼白)可能在娘胎里就死了,因此出生后的比例扭曲。不过遗憾的是,研究这个问题的人很少,直到现在也没有确切的答案。

  中国仓鼠吃饭前:中。中国仓鼠吃饭后:田。

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